Кудетаксестат (BLD-0409) № CAS:1782070-21-6 багатообіцяючий препарат із значним потенціалом у боротьбі з IPF
Залишити повідомлення
Кудетаксестат (BLD-0409) — невелика молекула для перорального застосування, спрямована на фермент аутотаксин (ATX) шляхом неконкурентного інгібування. АТХ - це секретований фермент, який виробляє більшу частину лізофосфатидної кислоти (LPA). Підвищена активність АТХ і надмірне виробництво LPA викликають численні несприятливі патофізіологічні явища, включаючи активацію міофібробластів. Активовані міофібробласти виділяють протеїни позаклітинного матриксу, які агрегують у фіброзні утворення. У доклінічних дослідженнях кудетаксестат продемонстрував пряму антифіброзну активність і диференційні біохімічні характеристики.
Кудетаксестат не був ні субстратом, ні інгібітором P-gp у фізіологічно відповідних концентраціях. Не спостерігалося істотних змін концентрації нінтеданібу в плазмі при одночасному застосуванні кудетаксестaту щурам.
Кудетаксестат є слабким інгібітором P-gp, якщо хінідин або нінтеданіб використовується як субстрат. Кудетаксестат суттєво не змінює експозицію нінтеданібу при спільному застосуванні in vivo щурам.
Вступ: кудетаксестат є диференційованим неконкурентним маломолекулярним інгібітором аутотаксину, який розробляється як щоденне пероральне лікування ідіопатичного легеневого фіброзу (IPF), системного склерозу та інтерстиціального захворювання легень (SSc-ILD) та інших фіброзних захворювань.
Методи: спочатку було проведено серію доклінічних біохімічних аналізів in vitro та ex vivo разом із фармакокінетичними (ФК) та фармакологічними дослідженнями (модель блеоміцину на мишах), щоб оцінити силу та активність кудетаксестaту. Потім було завершено чотири дослідження Фази 1 за участю здорових добровольців (N=216), щоб оцінити безпеку/переносимість разом із ФК та фармакодинамічною (ФД) активністю. Вони включають подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження SAD/MAD [NCT04146805]; дослідження відносної біодоступності [NCT04814472]; дослідження взаємодії із субстратом CYP [NCT04814498]; і взаємодія між ліками (DDI) із затвердженими стандартними методами лікування (SOC) (нінтеданіб або пірфенідон) для IPF [NCT04939467]. Результати: кудетаксестат зберігав ефективність проти своєї мішені in vitro незалежно від концентрації субстрату. Він продемонстрував значну антифіброзну активність у багатьох доклінічних моделях in vivo. Рівні LPA (C18:2) у плазмі вимірювали в дослідженні SAD/MAD, і збільшення доз призводило до більш стійкого зниження LPA протягом 24-годинних інтервалів дозування. При одночасному застосуванні з нінтеданібом або пірфенідоном загальна експозиція для кожного з цих терапевтичних засобів SOC істотно не змінювалася. У жодному з чотирьох випробувань фази 1 на людях не було жодних серйозних побічних ефектів (SAE), пов’язаних із застосуванням препарату.
Висновок: кудетаксестат є потенційно першим у своєму класі неконкурентним (алостеричним) інгібітором аутотаксину з надійною доклінічною антифіброзною активністю та хорошою кореляцією ФК/ФД у фазі 1 клінічних досліджень. Ця сукупність даних дає обґрунтування дози для Фази 2 клінічної розробки кудетаксестaту при IPF з або без SOC.
